New York, 1969. L'archéologue Indiana Jones s'apprête à prendre sa retraite de l'enseignement. L'ancien aventurier meurtri par la vie (il est en instance de divorce, le Vietnam lui a ravi son fils unique) émerge de sa torpeur au contact inattendu de sa filleule Helena, qu'il n'a pas vue depuis 18 ans. Celle-ci veut mettre la main sur la machine d'Anticythère, conçue par Archimède trois siècles avant notre ère, et qui aurait le pouvoir d'ouvrir une brèche dans l'espace-temps. Avec son défunt ami Basil Shaw, le père d'Helena, Jones était parvenu à arracher des mains des nazis, 25 ans auparavant, une moitié de ce mécanisme cassé en deux. Il l'avait précieusement caché et sa filleule, contrebandière d'antiquités, le sait. Mais la plus grande menace vient d'ailleurs. En effet, l'artefact est aussi convoité par Jürgen Voller, un ancien nazi recueilli par la NASA pour son programme spatial. En rassemblant les deux pièces de la machine, le scientifique allemand rêve de renverser l'issue de la Deuxième Guerre mondiale.