À l'annonce de l'arrestation pour meurtre de son fils Jack, le policier new-yorkais John McClane s'envole pour la Russie afin de le sortir du pétrin. Au palais de justice, John se retrouve au beau milieu d'un attentat visant à tuer Komarov, un prisonnier politique contre qui Jack devait témoigner. Dans le chaos, Komarov s'évade grâce au jeune homme, qui se révèle être un agent de la CIA. À l'issue d'une course poursuite sur l'autoroute, Komarov et Jack sont sauvés in extremis par John, qui se joint à eux. Lancé dans Moscou, le trio échappe aux sbires d'un haut fonctionnaire corrompu qui veut la peau de Komarov, détenteur de renseignements compromettants. S'ensuivent fusillades, explosions et trahisons, le tout culminant à la centrale nucléaire de Tchernobyl.